Das individuelle Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) von Antidepressiva korreliert mit r = 0.7 und p < 0.001 mit dem Bindungsverhalten an Rezeptoren und Transportern für Serotonin (5-HT), Noradrenalin (NA), Dopamin (DA) und Acetylcholin (ACh).
Zur pharmakopsychiatrischen Behandlung von Angststörungen wurden und werden heute vornehmlich Antidepressiva der verschiedensten Klassen versucht. Ein hauptsächliches Complianceproblem bei den Angstpatienten bietet die relativ schlechte Verträglichkeit dieser Substanzen.
Die intrinsischen Dissoziationskonstanten Ki eines Wirkstoffs an den einschlägigen Rezeptoren sind ein wichtiger Parameter für die zu erwartenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW). Die Ki der wichtigsten Rezeptorfamilien sind meist nur in Grössenklassen angegeben – ganz wie die in Übersichten referierten Inzidenzen der wichtigsten UAW. Wenn eine Vorstudie den zu postulierenden Zusammenhang demonstrieren könnte, wäre dies ein guter Grund für die Durchführung einer grösseren Studie unter Verwendung genauerer Daten.
Eine solche grössere Studie könnte Daten liefern, die einerseits in der Medikamentenentwicklung präzisere Prognosen hinsichtlich UAW und Patientenakzeptanz aufgrund von Rezeptorbindungsdaten erlauben, anderseits es aber wohl auch den behandelnden Ärzten bei durch UAW erzwungenen Medikamentenwechseln ermöglichen, aufgrund des Beschwerdebildes mit grösserer Zuversicht ein Ersatzmedikament zu wählen, bei dem die Wahrscheinlichkeit, die entsprechenden Beschwerden hervorzurufen, geringer wäre.
Vorhandenes Datenmaterial zum Bindungsverhalten einschlägiger Moleküle und zur Inzidenz der hinsichtlich Compliance wichtigsten Nebenwirkungen wurden in einem Computermodell untersucht. Berechnet wurde unter anderem das durchschnittliche individuelle Risiko von Angstpatienten, bei einem gegebenen Wirkstoff bestimmte UAW zu erleiden, sowie die durchschnittliche Wahrscheinlichkeit, dass der entsprechende Wirkstoff bei einem Angstpatienten eine UAW hervorruft, die zu einem Complianceproblem führen könnte. Darauf wurden die so erhaltenen Werte und die pB-Werte der betreffenden Substanz an den wichtigsten einschlägigen Rezeptorenklassen auf einen demonstrierbaren Zusammenhang hin untersucht.
pB-Werte: Der von mir vor vielen Jahren vorgeschlagene und seither verwendete pB ist der negative dekadische Logarithmus des Kehrwertes der intrinsischen Dissoziationskonstante (untere Grenze der Grössenklasse).
In die Studie einbezogen wurden Angstpatienten-UAW-Daten für die folgenden Wirkstoffe:
Im Anhang werden für die in der Schweiz vermarkteten Substanzen die Handelsnamen angegeben.
Die Auswahl der Wirkstoffe wurde bestimmt durch das Vorhandensein zuverlässiger Grössenklassen-Angaben für die Inzidenz der studierten UAW bei grösseren Kollektiven von (nicht auf Angststörungen eingeengten) Patienten. Herangezogen wurden die entsprechenden Angaben des kanadischen Clarke Institute und des dänischen Lundbeck Institute.
Die Rohdaten der zwei ausländischen Institute korrelieren unter einander rangmässig nicht signifikant mit blossem R = 0.34, was auf Berichtsformularunterschiede zurückzuführen ist. Nach bestmöglichem Fit auf das von mir verwendete Formular erreichen die Rangkorrelationen meiner Werte mit denen des Clarke Institute R = 0.68 und mit denen des Lundbeck Institute R = 0.67; beide mit einem Signifikanzniveau von 0.1 %, was als Indiz dafür gewertet wird, dass die Daten gute Vergleichbarkeit zeigen. Meine Daten entsprechen einer Stichprobe "Patienten mit Angststörungen", während die Daten der zwei ausländischen Institute einer Stichprobe "Patienten, denen Antidepressiva verordnet wurden" (Angst- und Zwangsstörungen sowie depressive Episoden) entsprechen.
Die kumulierten Inzidenzen der rapportierten UAW beliefen sich im Durchschnitt in meiner Stichprobe auf 171.04, was signifikant höher ist als die Vergleichszahlen des Clarke Institute (130.21) und des Lundbeck Institute (145.62). Dies ist in meiner Interpretation darauf zurückzuführen, dass Angstpatienten viel stärker auf körperliche Signale achten als Depressive, schneller alarmiert sind und häufiger die erlittenen UAW ihren Ärzten melden, als dies Depressive tun.
Bei Angstpatienten beträgt das durchschnittliche individuelle Risiko R(UAW), bei der Anwendung eines bestimmten Wirkstoffes eine unerwünschte Arzneimittelwirkung zu erleiden in meinem Modell:
| R(UAW) | Wirkstoff | Chemische Struktur | Typ |
|---|---|---|---|
| 5.0 % | Moclobemid | monozyklisch | MAO-A-Hemmer |
| 6.5 % | Mianserin | Dibenzo-Pyrazino-Azepine | Tetrazyklisches AD |
| 19.7 % | Mirtazapin | Dibenzo-Pyrazino-Azepine | Tetrazyklisches AD |
| 19.7 % | Citalopram* | bizyklisch | SSRI |
| 22.1 % | Nefazodon | monozyklisch | Serotonin-Antagonist |
| 25.0 % | Bupropion | monozyklisch | NA-DA-Reupt.Inh. |
| 29.3 % | Dosulepin | Dibenzo-X-Epine | Trizyklisches AD |
| 32.2 % | Protriptylin | Dibenzoepine | Trizyklisches AD |
| 37.0 % | Trazodon | bizyklisch | SSRI (dämpfend) |
| 40.2 % | Fluoxetin* | monozyklisch | SSRI |
| 41.1 % | Melitracen | Anthracenderivat | Trizyklisches AD |
| 42.0 % | Dibenzepin | Dibenzo-X-Azepine | Trizyklisches AD |
| 45.7 % | Nortriptylin | Dibenzoepine | Trizyklisches AD |
| 46.7 % | Paroxetin* | bizyklisch | SSRI |
| 48.1 % | Lofepramin | Dibenzo-Azepine | Trizyklisches AD |
| 48.6 % | Sertralin* | bizyklisch | SSRI |
| 51.4 % | Amoxapin | Dibenzo-X-Azepine | Trizyklisches AD |
| 53.8 % | Desipramin | Dibenzo-Azepine | Trizyklisches AD |
| 54.7 % | Fluvoxamin* | monozyklisch | SSRI |
| 55.6 % | Venlafaxin | monozyklisch | SSNRI |
| 56.1 % | Doxepin | Dibenzo-X-Epine | Trizyklisches AD |
| 73.5 % | Trimipramin | Dibenzo-Azepine | Trizyklisches AD |
| 80.9 % | Maprotilin | Anthracenderivat | Tetrazyklisches AD |
| 90.9 % | Amitriptylin | Dibenzoepine | Trizyklisches AD |
| 99.2 % | Clomipramin* | Dibenzo-Azepine | Trizyklisches AD |
| 99.7 % | Imipramin* | Dibenzo-Azepine | Trizyklisches AD |
*) Medikamente mit gesicherter Wirksamkeit bei Panikstörung
Das Problem bei der Beratung der Patienten ist natürlich, dass wir hier zwar Probabilitäten für das Auftreten von Nebenwirkungen haben, aber keinerlei Probabilität für das Eintreten der erwünschten Wirkung.
So war Moclobemid in einer grösseren placebokontrollierten Studie (Buller 1994) nicht besser als Placebo. Auch eine kleine Studie von Loerch et al. (1999) kommt für Panik mit Agoraphobie zum selben Ergebnis. Im Doppelblindvergleich zweier Medikamente schneidet Moclobemid hingegen besser ab: es erweist sich bei Panik als nicht signifikant schlechter als Clomipramin (Krüger und Dahl, 1999) oder Fluoxetin (Tiller et al., 1997, 1999). Es wäre jedoch meines Erachtens oft (z. B. Komorbidität mit sozialer Phobie) einen Versuch wert, unter dem Schutz eines spezifischen Anxiolytikums den anscheinend sehr gut verträglichen reversiblen Hemmer der Monoaminooxydase A einzusetzen.
Die beiden Dibenzo-Pyrazino-Azepine Mianserin und Mirtazapin wurden meines Wissens nie systematisch für einen möglichen Einsatz bei Angststörungen untersucht; die Daten sind als anekdotisch anzusehen, und es ist keineswegs auszuschliessen, dass eine grössere und differenziertere Studie puncto Nebenwirkungsträchtigkeit bei Angstpatienten zu ganz anderen Resultaten gelangen könnte.
Die erste Substanz in dieser Liste, bei der die Wirksamkeit bei Panik mit/ohne Agoraphobie nachgewiesen ist, ist Citalopram. Es ist signifikant weniger nebenwirkungsträchtig als die übrigen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, von den Trizyklika ganz zu schweigen. In meinem Modell verdankt Citalopram seine Vorzugsstellung dem Umstand, dass es sehr gezielt den 5-HT-Transporter ausser Gefecht setzt und nicht signifikant mit Rezeptoren und anderen Transportern interagiert.
Fast ebenso gut wie Citalopram ist – von der reinen Propensität für UAW zu urteilen – Nefazodon. Auch zu seiner Wirksamkeit bei Panik liegen positive Bericht vor (Berigan et al. 1998, De Martinis et al. 1996), allerdings ist seine Wirksamkeit längst nicht so gut belegt wie diejenige von Citalopram.
Der Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Bupropion wurde im Zusammenhang mit Angststörungen nicht systematisch untersucht; einzelne Berichte sind anekdotisch, und persönlich nehme ich nicht an, dass die Substanz im Angstbereich nützlich ist; Bupropion ist im übrigen auf dem Schweizer Markt nicht eingeführt.
Mit Dosulepin kommen wir in den Bereich der verträglicheren Trizyklika und SSRI. Eine Ausnahme in diesem Bereich ist das bizyklische Trazodon. Seine Wirksamkeit bei Panik und Agoraphobie ist indessen schlecht belegt (Mavissakalian et al. 1987: offene Studie mit einem "Intent to treat" von 20 und gerade mal 11 "according to protocol") und gegenüber Alprazolam und Imipramin gering (Charney et al. 1986). Ich würde die Substanz bei Angststörungen nicht verordnen, da ihr Hauptmetabolit meta-Chlorophenylpiperazin bei Panikpatienten (stärker als bei Kontrollen) anxiogen zu wirken scheint.
Im einzelnen unterscheiden sich die in meinem Modell untersuchten Substanzen zum Teil stark hinsichtlich der Spezifität der von ihnen hervorgerufenen UAW, wobei die herkömmlichen psychiatrischen Wirkstoffklassen (wie "Trizyklika vom Amitriptylin-, Desipramin-, Imipramin-Typ" usw.) hinsichtlich der Art der zu erwartenden UAW nur sehr bedingt nützlich sind, jedenfalls weniger nützlich, als dies die Praktiker glauben (und die Pharmareferenten behaupten). So verhält sich Trazodon in bezug auf Sedation ähnlich wie Amitriptylin, Dosulepin und Doxepin, Maprotilin, Mirtazapin und Trimipramin, und unter Sertralin ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Orthostasestörung (von Aufstehschwindel bis Ohnmacht) deutlich höher als bei den übrigen SSRI, was Sertralin bei Agoraphobikern, die befürchten, unter den denkbar ungünstigsten Bedingungen ohnmächtig zu werden, nicht zum Mittel der ersten Wahl macht.
Da Sexualstörungen im APhS-Forum thematisiert worden sind, will ich nicht versäumen, die wichtigste diesbezüglichen Ergebnisse meiner Studie hier bekannt zu geben: Spitzenreiter bei den "Sexkillern" sind Clomipramin (Wahrscheinlichkeit der "toten Hose" etwa 95 %), gefolgt von Imipramin (ca. 60 %). Die Wahrscheinlichkeit einer Sexualstörung beträgt aber bei den SSRI Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxetin noch etwa fifty-fifty, Sertralin ist mit unter 40 % etwas besser, und Citalopram hält sich in Sachen "Erotikschäden" im Bereich der diesbezüglich am besten verträglichen Antidepressiva.
Schliesslich seien die Ergebnisse der pB-UAW-Studien kurz referiert:
Serotoninerg:
Je höher der pB (blockierend) am 5-HT-Transporter und an den Rezeptoren der 5-HT2- gegenüber der 5-HT1-Familie, desto grösser die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von UAW, welche auf die medikamentenbedingten Veränderungen der serotoninergen Transmission zurückzuführen sind: ein Indikator (5HTupt + 5HT2bl / 5HT1bl) korreliert mit r = 0.52 mit p < 0.05 (wobei das 2%-Signifikanzniveau eher knapp verpasst wurde).
Noradrenerg:
Hier ist das Verhältnis bei den Rezeptorenfamilien umgekehrt: Je höher der pB am Transporter und am α1- gegenüber dem α2-Rezeptor, desto höher die UAW-Wahrscheinlichkeit: der Indikator (NAupt + α1bl / α2bl) korreliert kaum signifikant mit r = 0.4 und p < 0.1
Dopaminerg:
Hier scheinen sich die Resultate teilweise zu widersprechen: sowohl die D2-Blockade als auch die Hemmung des Transporters scheinen nebenwirkungsträchtig. Am höchsten mit der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von UAW korreliert mit r = 0.45 und p < 0.05 das Produkt der beiden pB.
Cholinerg:
Die Rezeptorblockade korreliert mit r = 0.57 und p < 0.02 ähnlich hoch wie der Indikator für das serotoninerge System. Dies korreliert schlecht und recht mit den anticholinergen Wirkungen der Substanzen. Immerhin haben Trazodon und Venlafaxin einen pB von 0, aber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens anticholinerger Effekte (oder dessen, was dafür gehalten wird!) beträgt für Trazodon leicht unter, für Venlafaxin leicht über 4%.
Eine grössere und differenziertere Studie könnte eventuell bessere Hinweise auf ambivalente (exzitatorische und inhibitorische) zentrale ACh-Effekte bei Panikstörungen geben. Immerhin wird die Amygdala aus dem Nucl. basalis (Meynert) cholinerg innerviert, und cholinerge Fasern erreichen manche limbischen Strukturen und Gebiete des basalen Vorderhirns, welche am Angstnetzwerk teilnehmen oder mit diesem in engen Verbindungen stehen.
Die relativ geringen Korrelationen und nicht gerade stolzen Signifikanzniveaus der einzelnen hier untersuchten Elemente sind meines Erachtens ein Indiz dafür, dass es viel differenzierterer Studien bedarf, dass diese jedoch sehr aufschlussreich ausfallen könnten. Es müssen zum Beispiel für das serotoninerge System möglichst alle Rezeptoren einzeln und nicht mit pB-Grössenklassen, sondern mit genauen Ki-Werten erfasst werden. Für ein Verständnis der Serotoninwirkungen bei Angststörungen müsste zudem die Chemoarchitektonik der implizierten neuronalen Strukturen besser abgeklärt werden, als dies heute der Fall (oder möglich) ist. Da wir vorderhand für einige der vermutlich wichtigen 5-HT1-Rezeptoren (E zum Beispiel in der Amygdala, F zum Beispiel in der dorsalen Raphe und im Hippocampus usw.) noch keine selektiven Liganden haben, bleibt für künftige Angstforscher noch einiges zu tun.
Dass eine grössere und differenziertere Studie entlang der in dieser Vorstudie begangenen Wege zu sehr signifikanten Ergebnissen kommen könnte, und dass das Ganze mehr ist als seine Teile, erhellt daraus, dass die einzelnen Transmissionssysteme zwar allenfalls schlecht und recht mit der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von UAW korrelieren, dass die Korrelation und Signifikanz aber schlagartig und stark erhöht wird, wenn wir ein Indikatorprodukt bilden, welches alle vier genannten Transmitter (5-HT, NA, DA, ACh) einbezieht: r = 0.69 bei p < 0.001. Dass bereits bei den unvollkommenen Methoden dieser Vorstudie ein Korrelationskoeffizient von 0.7 resultiert, und dies bei der äusserst geringen Zufallswahrscheinlichkeit von 0.1% war für mich ein erstaunliches, aber willkommenes Ergebnis.
Es ist aufgrund der Resultate dieser Vorstudie bereits möglich, ein Programm zu schreiben, das es den Ärzten künftig erlauben würde, beim Auftreten von UAW unter einem Antidepressivum bei Angstpatienten das geschilderte Beschwerdebild zusammen mit dem Namen der Substanz und der Dosierung sowie einigen Daten wie Geschlecht, Grösse und Gewicht usw. am Praxiscomputer einzugeben und eine Beurteilung der UAW sowie einen Vorschlag hinsichtlich Wahl eines Ersatzwirkstoffes und dessen Dosierung zu erhalten.
Mit den Ergebnissen der von mir als wünschenswert erachteten grösseren und differenzierteren Folgestudien liesse sich die Präzision und Vertrauenswürdigkeit eines solchen Programms gegenüber den heutigen Möglichkeiten um ganze Grössenordnungen verbessern, was der Patientensicherheit und der Compliance und damit dem Behandlungserfolg bei pharmakopsychiatrischer Therapie von Angststörungen höchst dienlich wäre. Zudem würde es möglich, für künftige Behandlungsstudien im Sinne einer beweisgestützten Psychiatrie und darauf beruhende Leitlinien für die Behandlung von Angstpatienten in der allgemeinmedizinischen Praxis effizientere Algorithmen zu entwickeln, was ebenfalls wieder den künftigen Angstpatienten helfen würde.
Handelsnamen der in der Schweiz auf dem Markt befindlichen in der obigen Vorstudie erwähnten und einiger weiterer Substanzen
Nach Wirkstoffen geordnet
| Wirkstoff | Typ | Handelsname (Hersteller) |
|---|---|---|
| Amitriptylin | Trizyklisches AD | Saroten®-Retard (Lundbeck), Tryptizol® (MSD), Limbitrol® (ICN Pharmac.) |
| Amoxapin | Trizyklisches AD | nicht auf dem CH-Markt |
| Bupropion | NA-DA-Reupt.Inh. | nicht auf dem CH-Markt |
| Citalopram | SSRI | Seropram® (Lundbeck) |
| Clomipramin | Trizyklisches AD | Anafranil® (Novartis Pharma) |
| Desipramin | Trizyklisches AD | nicht auf dem CH-Markt |
| Dibenzepin | Trizyklisches AD | Noveril® (Novartis Pharma) |
| Dosulepin | Trizyklisches AD | Protiaden® (Knoll) |
| Doxepin | Trizyklisches AD | Sinquan® (Pfizer) |
| Fluoxetin | SSRI | Fluctine® (Lilly), Fluocim® (Cimex), fluox-basan® (Schönenberger), Fluoxetin Helvepharm (Helveph), Fluoxetin-Mepha® (Mepha Ph.), Fluoxifar® (Siphar), Flusol® (Ecosol), Prozac® |
| Fluvoxamin | SSRI | Flox-ex® (Ecosol), Floxyfral® (Solvay Pharma) |
| Imipramin | Trizyklisches AD | Tofranil® (Novartis Pharma) |
| Lithiumcarbonat | Phasenprophylaktika | Priadel® (Sanofi-Synthélabo), Quilonorm® (Doetsch Grether) |
| Lithiumcitrat | Phasenprophylaktika | Litarex® (Alpharma) |
| Lithiumgluconat | Phasenprophylaktika | Neurolithium® (pharmafactory) |
| Lithiumsulfat | Phasenprophylaktika | Lithiofor® (Vifor Fribourg) |
| Lofepramin | Trizyklisches AD | Gamonil® (Merck) |
| Maprotilin | Tetrazyklisches AD | Ludiomil® (Novartis Pharma) |
| Melitracen + Flupentixol | Neuroleptikum + Trizyklisches AD | Deanxit® (Lundbeck) |
| Mianserin | Tetrazyklisches AD | Tolvon® (Organon) |
| Mirtazapin | Tetrazyklisches AD | Remeron® (Organon) |
| Moclobemid | MAO-A-Hemmer | Aurorix® (Roche), Moclo A® (Ecosol) |
| Nefazodon | Serotonin-Antagonist | Nefadar® (Bristol-Myers Sq.) |
| Nortriptylin | Trizyklisches AD | Nortrilen® (Lundbeck) |
| Opipramol | Trizyklisches AD | Insidon® (Novartis Pharma) |
| Oxitriptan | Präkursor von Serotonin | Tript-OH® (Sigma-Tau) |
| Paroxetin | SSRI | Deroxat® (Shmith Kline Beecham) |
| Protriptylin | Trizyklisches AD | nicht auf dem CH-Markt |
| Reboxetin | SNRI | Edronax® (Pharmacia & Upjohn) |
| Sertralin | SSRI | Gladem® (Boehringer Ingelh.), Zoloft® (Pfizer) |
| Trazodon | SSRI (dämpfend) | Trittico® (Acraf) |
| Trimipramin | Trizyklisches AD | Surmontil® (Aventis Pharma) |
| Venlafaxin | SSNRI | Efexor® (Wyeth) |
Nach Handelsnamen geordnet
| Handelsname | Wirkstoff |
|---|---|
| Anafranil® | Clomipramin |
| Aurorix® | Moclobemid |
| Deanxit® | Melitracen + Flupentixol |
| Deroxat® | Paroxetin |
| Edronax® | Reboxetin |
| Efexor® | Venlafaxin |
| Flox-ex® | Fluvoxamin |
| Floxyfral® | Fluvoxamin |
| Fluctine® | Fluoxetin |
| Fluocim® | Fluoxetin |
| fluox-basan® | Fluoxetin |
| Fluoxetin Helveph. | Fluoxetin |
| Fluoxetin-Mepha® | Fluoxetin |
| Fluoxifar® | Fluoxetin |
| Flusol® | Fluoxetin |
| Gamonil® | Lofepramin |
| Gladem® | Sertralin |
| Insidon® | Opipramol |
| Limbitrol® | Amitriptylin + Chlordiazepoxid |
| Litarex® | Lithiumcitrat |
| Lithiofor® | Lithiumsulfat |
| Ludiomil® | Maprotilin |
| Moclo A® | Moclobemid |
| Nefadar® | Nefazodon |
| Neurolithium® | Lithiumgluconat |
| Nortrilen® | Nortriptylin |
| Noveril® | Dibenzepin |
| Priadel® | Lithiumcarbonat |
| Protiaden® | Dosulepin |
| Prozac® | Fluoxetin |
| Quilonorm® | Lithiumcarbonat |
| Remeron® | Mirtazapin |
| Saroten®-Retard | Amitriptylin |
| Seropram® | Citalopram |
| Sinquan® | Doxepin |
| Surmontil® | Trimipramin |
| Tofranil® | Imipramin |
| Tolvon® | Mianserin |
| Tript-OH® | Oxitriptan |
| Trittico® | Trazodon |
| Tryptizol® | Amitriptylin |
| Zoloft® | Sertralin |